Ⅲ章　資料

クリニカル・クエスチョン（CQ）

重要臨床課題 10全身化学療法の適応

CQ18 高齢の切除不能進行・再発胃癌症例に対して化学療法は推奨されるか？

解説

　本CQに対する推奨の作成を行ううえで，高齢（65歳もしくは70歳以上）の切除不能進行・再発胃癌症例を対象として化学療法を行った場合の，生存期間・有害事象・QOLをアウトカムとして設定した。

　重要臨床課題として“全身化学療法の適応”を設定し，MEDLINEで“Gastric cancer”，“Stomach neoplasms”，“Aged”“Geriatric”，“Elder”，“Senile”，“Senescence”，“Peritoneal dissemination”，“metastasis”，“Ascites”，“Oral intake”，“Disseminated intravascular coagulation（DIC）”，“Bone marrow metastasis”，“Bone marrow carcinomatosis”，“Bone neoplasms”，“Central nervous system neoplasms”，“Brain metastasis”，“Cranial metastasis”，“Precision medicine”のキーワードで検索した。Cochrane Libraryも同様のキーワードで検索した。検索期間は2000年1月から2019年9月までとした。上記のキーワードにて577編（Cochrane Library216編，MEDLINE391編）が抽出された。一次スクリーニングで84編，二次スクリーニングで38編の論文が抽出された。

　70歳以上の胃癌罹患患者数は年間81,210人と推計され（2015年），これは全胃癌罹患患者全体の約65％に相当する。65歳以上の胃癌罹患患者数は年間100,482人と推計され（2015年），これは全胃癌罹患患者全体の約81％に相当する^［1］が，REGARD，RAINBOW試験（適格規準に年齢上限なし）における65歳以上の割合は，全登録症例全体の約37％に過ぎない^［2,3］。この点からも，臨床試験登録症例が実地臨床における胃癌全体を反映しているわけではないことに留意する必要がある。また，70歳以上の胃癌死亡数は年間34,610人と推計され（2018年），これは全胃癌死亡数の約78％に相当する^［1］。すなわち，高齢者の切除不能進行・再発胃癌患者が化学療法の対象となる可能性は十分あり，治療のコンセンサスを得ることは重要である。

　世界保健機構，日米EU医薬品規制調和国際会議におけるICH-E7「高齢者に使用される医薬品の臨床評価法に関するガイドライン」では，65歳以上を高齢者と定めている^［4］。ただし，治療方針の決定にあたり，高齢者を一概に暦年齢により定義するのは必ずしも適切とは考えられていない。周知のとおり，高齢者は，若年者と比較して身体的，精神的，社会的に異なる点が多い。日本老年医学会「高齢者に対する適切な医療提供の指針」では，高齢者と若年者を区別して薬物療法を実施するべきであると提言されている^［5］。また，NCCNガイドラインOlder Adult Oncologyでは，患者を余命，意思決定能力，治療目標，副作用リスクによってfit/vulnerable/unfit（適応/脆弱/不適応）に分類し，標準治療，減量治療，対症療法を選択することが提案されている^［6］。

　後方視的検討は，わが国中心に多数報告されている。S-1単剤の成績を若年者（65歳以下），前期高齢者（66歳以上75歳以下），後期高齢者（76歳以上）に分けた検討で，有効性は若年者と前期高齢者がほぼ同等で，後期高齢者で無増悪・全生存期間が他と比較し不良，安全性は後期高齢者では貧血，倦怠感などが高いので留意が必要，という結果であった^［7］。また，70歳以上のS-1単剤もしくはS-1＋CDDP（SP）療法と行った464例の検討で，propensity scoreで選択された218例の検討において，両治療群の有効性に差異を認めず，SP群の毒性が高度であった^［8］。一方，韓国では，全1,872例のうち70歳以上の高齢者792例の，大規模population-based studyとして，化学療法群とbest supportive care群の治療成績を比較する検討が行われ，化学療法群において明らかな良好な生存期間（OS）を認め，治療可能な高齢者では化学療法を行うことが望ましいという結論が得られた^［9］。

　単群の第Ⅱ相試験として，アジア中心に，高齢者を対象（対象は65歳，70歳以上などと試験毎に異なる）として複数行われており，FOLFOX，CapeOX療法などのフッ化ピリミジン系薬剤と，プラチナ製剤としてオキサリプラチンを用いた併用レジメンが採用され，いずれも安全性と有効性の報告がなされている^{［10‒14］}。わが国からは75歳以上を対象としてS-1単剤を評価する2試験が行われ，いずれも安全性と有効性が報告されている^［15,16］。また，同様にわが国から65歳以上のHER2陽性胃癌を対象とした，S-1＋トラスツズマブ療法の試験が行われ，奏効率41％，OS中央値15.8カ月と良好な有効性を示し，毒性に関しても忍容性良好であった^［17］。

　第Ⅱ相比較試験として，韓国からCape単剤とS-1単剤を比較する2試験が行われ，安全性と有効性はほぼ同程度であり，いずれも選択肢となり得ることが報告された^［18,19］。日本では，S-1に対するSOX療法のOSにおける優越性を検討する比較第Ⅱ相試験（WJOG8315G試験）が進行中である。2020年8月全160例が登録完了し，結果解析待ちである。

　第Ⅲ相比較試験として，韓国から70歳以上を対象にした，CapeOX療法とCape単剤のOSを比較する試験が行われ，200例登録予定であったが50例登録時点の中間解析において，CapeOX群のOS中央値が11.1カ月，Cape単剤群が6.3カ月（ハザード比［HR］：0.58，p＝0.108）であり，有効中止となった^［20］。

　第Ⅲ相試験の年齢別サブグループ解析として，日本のSPIRITS試験とG-SOX試験の報告がある。SPIRITS試験の年齢別解析では，60歳未満ではSP群がS-1単独群よりOSは良好（HR：0.75，p＝0.14）であったが，60‒69歳ではHR：0.98，70‒74歳ではHR：0.9と，高年齢層でSP群の有効性は乏しい傾向にあった^［21］。また，G-SOX試験の年齢別解析では，70歳以上群ではSOX群はSP群より良好な傾向を認めた（OS中央値17.5カ月vs. 13.5カ月，HR：0.857，p＝0.325; 治療成功期間中央値5.5カ月vs. 4.3カ月，HR：0.683，p＝0.008）^［22］。以上，今までの試験はすべて一次化学療法の解析結果である。一方，二次化学療法として行われた，RAINBOW試験，REGARD試験の統合解析として年齢別解析が行われ，45歳以下，65歳未満，65歳以上，70歳以上，75歳以上のすべての年齢層で一貫してラムシルマブの上乗せ効果が示された^［23］。

　以上から，高齢の切除不能進行・再発胃癌症例の化学療法に関して，高いエビデンスレベルの報告は少なく，十分高い報告は皆無である。臨床試験に登録できるようなfitな症例においては，若年者同様に化学療法や分子標的治療薬の投与を行うことが推奨される。また，レジメンに関して，必ずしもフッ化ピリミジン系薬剤とプラチナ系薬剤の2剤併用療法でなくても，フッ化ピリミジン系薬剤単独でも同等の効果が得られる可能性を示唆する報告がある一方，2剤併用療法の方が良いという報告もあり，現時点で一定の見解は得られていない。さらに，fit以外のvulnerable/unfitな症例は状況が多彩であることから，明確な推奨は提示できないと判断した。このような症例では，患者の状態に合う，無治療を含めた適切な治療法の選択が望まれる。

　最後に，患者の状態をより適切に評価するため，国際老年学会では身体機能，依存症，認知機能，精神機能，社会的支援，栄養，老年症候群などの評価項目を含んだ高齢者総合的機能評価（Comprehensive Geriatric Assessment，CGA）を提唱しており^［24］，今後これらの評価指標による治療選択の有用性が検証される必要がある。

引用文献

CQ19 高度腹膜転移による経口摂取不能または大量腹水を伴う症例に対して化学療法は推奨されるか?

解説

　本CQに対する推奨の作成を行ううえで，高度腹膜転移による経口摂取不能または大量腹水を伴う症例を対象として全身化学療法を行った場合の，生存期間・有害事象・QOL・栄養状態をアウトカムとして設定した。

　重要臨床課題として“全身化学療法の適応”を設定し，MEDLINEで“Gastric cancer”，“Stomach neoplasms”，“Aged”，“Geriatric”，“Elder”，“Senile”，“Senescence”，“Peritoneal dissemination”，“Metastasis”，“Ascites”，“Oral intake”，“Disseminated intravascular coagulation（DIC）”，“Bone marrow metastasis”，“Bone marrow carcinomatosis”，“Bone neoplasms”，“Central nervous system neoplasms”，“Brain metastasis”，“Cranial metastasis”，“Precision medicine”のキーワードで検索した。Cochrane Libraryも同様のキーワードで検索した。検索期間は2000年1月から2019年9月までとした。上記のキーワードにて577編（Cochrane Library216編，MEDLINE391編）が抽出された。上記577編の論文にハンドサーチ3編を加えた580編より，一次スクリーニングで38編，二次スクリーニングで26編の論文が抽出された。

　高度腹膜転移による経口摂取不能または大量腹水を伴う症例に対する化学療法は，治療の原則に沿って，全身状態の評価に基づく慎重な適応の検討を要する。このような症例の多くは全身状態不良であり，限られた症例が化学療法の適応となる。また経口内服および利尿目的の補液が困難となるため標準的な一次化学療法を施行できない場合が多く，強度を下げた治療レジメンが検討されてきた。

　画像上で確認できる明らかな腹膜転移を有する症例を対象とした第Ⅲ相試験（JCOG0106試験）^［1］では，5-FU持続静注療法（5-FUci; n＝119）とメトトレキサート＋5-FUの時間差療法（n＝118）が比較された。全生存期間に有意な差はなく（9.4カ月vs. 10.6カ月，ハザード比［HR］：0.94，p＝0.31），5-FUciの毒性が低いことが示された。経口摂取困難な症例では，5-FUciにより41％で経口摂取の改善がみられた。これらの結果より，毒性の少ない5-FUciは選択肢の一つと考えられた。ただし，この臨床試験では大量腹水症例は除外されていた。

　画像上で確認できる明らかな腹膜転移を有する症例に対する二次治療におけるBest available 5-FU（n＝51）とパクリタキセル毎週投与法（n＝49）とを比較したランダム化第Ⅱ相試験（JCOG0407試験）^［2］では，パクリタキセル毎週投与法の無増悪生存期間は長かったものの，全生存期間には差はなかった。毒性はパクリタキセル毎週投与法の方が軽度であり，以上より本法も選択肢の一つと考えられた。この臨床試験でも大量腹水症例は除外されている。

　現在切除不能進行・再発胃癌の2次治療の標準レジメンはラムシルマブ＋パクリタキセルである。RAINBOW試験における腹水貯留症例と非貯留症例のサブグループ解析の結果が報告されているが，ラムシルマブ＋パクリタキセルは腹水貯留の有無にかかわらず生存期間の延長に寄与し，重篤な有害事象の頻度にも差はなく，ラムシルマブ＋パクリタキセルも（大量）腹水貯留症例に対し有効であると考えられる。

　フッ化ピリミジン製剤を含む化学療法に不応の症例に対して，アルブミン懸濁型パクリタキセル3週法（nab-PTX），同毎週法（w-nab-PTX），パクリタキセル毎週法（w-sb-PTX）を比較した臨床第Ⅲ相試験（Absolute試験; n＝742）において，後2者の登録症例を対象として，腹膜転移と大量腹水の有無による生存期間が解析された^［3］。画像上，腹膜転移はなく大量腹水を認める38例の全生存期間はw-nab-PTX7.4カ月（n＝19），w-sb-PTX6.1カ月（n＝19）（HR：0.66）であり，腹膜転移があり大量腹水も認める35例の全生存期間はw-nab-PTX7.6カ月（n＝15），w-sb-PTX4.9カ月（n＝20）（HR：0.47）であった。二次治療においても腹膜転移，大量腹水の有無が治療選択の予測因子となる可能性がある。

　上記の試験では経口摂取不能あるいは大量腹水例は一部に含まれるか除外されていたが，2020年に高度腹膜転移による経口摂取不能または大量腹水を有する症例（PS0‒2）を対象とした，初回化学療法の第Ⅱ/Ⅲ相試験（JCOG1108/WJGO7312G試験）^［4］が行われた。全生存期間を主要評価項目として，5-FU/l-LV療法（n＝51）と5-FU/l-LV＋パクリタキセル療法（FLTAX；n＝50）を比較した。その結果，生存期間に有意差はなく（7.3カ月vs. 6.1カ月，HR：0.79，p＝0.14），無増悪生存期間ではFLTAX療法が良好であった（5.4カ月vs. 1.9カ月，HR：0.64，p＝0.029）。本試験はこれまで臨床試験の対象とされ難かった大量腹水症例を含んでおり，FLTAX療法は無増悪生存期間の延長と有害事象の認容性が認められた。しかし，大量腹水を有し経口摂取不能であるPS2症例は毒性のため試験早期に登録から除外されており，化学療法を行うことが適切ではないと示唆された。実臨床においても支持療法によるPS改善を図るなど，慎重な対応と化学療法の適応の可否の判断が必要であり，全身状態不良例に対する併用療法など強度の強い化学療法の実施は控えることが望ましい。

　韓国からは，がん性腹水を有する症例に対するFOLFOX4療法の単群第Ⅱ相試験が報告された^［5］。一次治療症例（n＝21）と二次治療症例（n＝27）が含まれ，また経口摂取の可否や大量腹水についての評価はないが，全生存期間中央値8.4カ月，無増悪期間中央値3.5カ月と良好であり，腹水減少が35.4％に認められた。G3以上の好中球減少18.8％，発熱性好中球減少症2.6％を認めた。以上より，本療法も全身状態を考慮したうえでの選択肢の一つになると考えられる。

　化学療法歴なしもしくは2カ月未満の化学療法を受けた腹膜播種を有し，かつ腹膜転移または卵巣転移以外の遠隔転移のない切除不能進行・再発胃癌に対するS-1＋パクリタキセル全身投与とパクリタキセル腹腔内投与（n＝114）の，標準全身化学療法（SP療法；n＝50）を比較する臨床第Ⅲ相試験（PHOENIX-GC試験）が報告された^［6］。全生存期間（17.7カ月vs. 15.2カ月，HR：0.72，p＝0.08）では有意な差は示されなかった。サブグループ解析では，骨盤腔を越える中等度腹水の群（n＝45）では，HR：0.38［95％信頼区間：0.16‒0.90，p＝0.03］と，試験治療の臨床的有用性が示唆された。本研究ではS-1内服が可能な経口摂取可能例を対象とし，また症状緩和のための排液が必要な大量腹水症例は除外されている点に注意が必要である。パクリタキセル腹腔内投与は保険承認されておらず，本研究対象となった腹膜播種症例に対する治療としては推奨されないが，①腹腔内投与群の3年生存率は21.9％（標準治療群6.0％）と長期生存例の存在が高い割合で認められたこと，②患者背景因子として腹腔内投与群で腹水量が多い症例の割合が高く，腹水量で調整した全生存期間におけるHRは0.59［95％信頼区間：0.39‒0.87，p＝0.008］と有意に腹腔内投与群で良好であったこと，の2点からは，パクリタキセル腹腔内投与の臨床的有用性が示唆され，今後の臨床研究によるさらなる検討が必要であると考える。

　上記のように，高度腹膜転移による経口摂取不能または大量腹水を伴う症例に対する比較試験で有意に生存を延長する治療法は示されなかった。一方で，予後不良が見込まれる対象症例に対して各研究での全生存期間，無増悪生存期間は一貫して延長する傾向を示している。対象症例は化学療法自体の適応判断が困難であるため，ランダム化比較試験の適格規準や治療レジメンも個々に異なっており，複数の前向き試験が実施されているが，これらの違いを考慮すると，アウトカム全般に対する全体的なエビデンスは弱いと考えられる。また高度腹膜転移による経口摂取不能または大量腹水を伴う症例の多くはすでに病勢が進行し，QOLの低下がみられる。化学療法を実施しないことで予後不良であることと，何らかの化学療法の実施はより毒性の強い有害事象をもたらし，さらにQOLが低下する可能性がある。そのため治療の方針決定にあたっては，症例の全身状態を評価したうえで，各試験の対象患者の特徴と治療効果・安全性を踏まえ化学療法レジメンを慎重に選択して実施することを弱く推奨する。また以上の報告からは，初回治療の選択肢となるレジメンは5-FU/l-LV療法，FOLFOX4療法，5-FU持続静注療法，二次治療ではw-nab-PTX療法，w-sb-PTX療法，ラムシルマブ＋パクリタキセル療法などが考えられる。

引用文献

CQ20 骨髄癌腫症を伴う胃癌症例に対して化学療法は推奨されるか？

解説

　本CQに対する推奨の作成を行ううえで，骨髄癌腫症を伴う進行胃癌症例を対象として全身化学療法を行った場合の，生存期間・有害事象・DICの改善・QOL・コスト・輸血頻度をアウトカムとして設定した。

　重要臨床課題として“全身化学療法の適応”を設定し，MEDLINEで“Gastric cancer”，“Stomach neoplasms”，“Aged”，“Geriatric”，“Elder”，“Senile”，“Senescence”，“Peritoneal dissemination”，“metastasis”，“Ascites”，“Oral intake”，“Disseminated marrow carcinomatosis”，“Bone neoplasms”，“Central nervous system neoplasms”，“Brain metastasis”，“Cranial metastasis”，“Precision medicine”のキーワードで検索した。Cochrane Libraryも同様のキーワードで検索した。検索期間は2000年1月から2019年9月までとした。上記のキーワードにて577編（Cochrane Library216編，MEDLINE391編）が抽出された。これにハンドサーチ1編を加えた578編より，一次スクリーニングで37編，二次スクリーニングで8編の論文が抽出された。

　骨髄癌腫症は広く全身の骨髄に血行性に癌細胞が播種され，しばしば高度の貧血や播種性血管内凝固（DIC）を合併する予後不良の病態である。骨髄癌腫症をきたしやすい癌種としては前立腺癌，乳癌，肺癌に加えて，胃癌は最も頻度の多い癌種である。本CQに対する推奨の作成にあたっては，生存期間の延長を最も重視し，DICの改善および化学療法に伴う有害事象を重要なアウトカムと考えた。しかし研究報告自体は乏しく，ランダム化比較試験も行われていないため，限られた情報から適切な治療法を検討する必要があった。

　胃癌32例を含む骨髄癌腫症を伴う固形癌83例の解析の結果，生存期間中央値は49日であった。多変量解析の結果，ECOG PS1以下，原発巣（前立腺癌），血小板数5×10⁴/mL以上，全身化学療法が予後因子であり，このうち2‒3個の予後因子を有する症例と0‒1個の予後因子を有する症例の生存期間中央値はそれぞれ173日，33日であり，統計学的に有意な差を認めている［HR：0.30，95％信頼区間：0.17‒0.52，p＜0.001］^［1］。

　骨髄癌腫症を伴う胃癌39症例を対象とした後方視的研究において，多変量解析の結果，低ナトリウム血症，肺転移，腹膜播種が予後不良因子と同定された。予後不良因子のない19症例の全生存期間は化学療法群（9例）96日，BSC群（10例）44日であり，有意に化学療法群が良好であった（p＝0.048）。予後不良因子を一つ以上有する20症例の全生存期間中央値は，化学療法群（11例：29日），BSC群（9例：17日）であり，生存期間の延長は得られなかった。本研究では，13例はタキサン系薬剤＋シスプラチン，7名はmFOLFOXあるいはFOLFIRIによる化学療法を受けており，本邦における初回標準化学療法とは異なる症例が含まれている^［2］。

　DICの改善については，診断時にDICを合併した胃癌21症例の後方視的解析の結果が報告されている。このうち18例（85.7％）で骨転移を認めた。14例が化学療法を受け，コントロール不能な出血のため7例はBSCのみであった。全生存期間中央値は58日で，化学療法群99日，BSC群16日と化学療法群で有意に良好な結果であった（p＜0.001）。多変量解析においても化学療法が独立した予後良好因子であった^［3］。

　5-FU 2,600mg/m²＋ロイコボリン300mg/m²（24時間持続静注，毎週投与）による化学療法を行った19症例の後方視的検討の結果が台湾より報告されている。19例のうち14例で骨髄液検査が行われ，全例で骨髄転移を伴っていた。14例においてDICの改善（出血症状の改善，血小板数＞10万/μLおよびDICスコアの改善）が得られたと報告されている^［4］。

　本邦からは診断時にDICを合併した胃癌22症例の後方視的解析の結果が報告されている。22例中18例（82％）で骨転移を認めた。MF療法（MTX 100mg/m²＋5FU 600 mg/m², weekly）により，17例（77％）でDICスコア5未満への改善が得られ，全生存期間中央値は154日であった^［5］。

　このように本CQに関する報告は，BSC群との比較研究も含め，少数例の後方視的解析のためバイアスリスクがあるが，概して化学療法による生存の延長，DICの改善の傾向を示している。一方，化学療法群とBSC群との間の有害事象の差を明確に示した報告は少ないが，Grade3以上の好中球減少，貧血および血小板減少の頻度は20％以上とする報告が多い。特に脳出血あるいは硬膜下血腫により死亡した症例の報告もあり，出血症状を含む骨髄抑制への注意を要する。以上より骨髄癌腫症を伴う胃癌症例に対して化学療法を行うことは許容されると考えられるが，骨髄抑制も強く出る可能性があることに注意し，出血に対する管理を慎重に行う必要がある。

　本CQに関する報告には，1報の症例対照研究および5報の症例集積研究があるが，比較試験などはなく全体的なエビデンスは弱い。標準的治療法とは異なる治療レジメンを用いた報告も含まれるため注意が必要である。また全生存期間およびDICの改善効果も大きいとはいえない。有害事象については骨髄抑制が強く出やすい傾向にあり，出血への注意が必要であるが，害が著しく大きいとは考えられないため，骨髄癌腫症を伴う胃癌症例に対して化学療法を行うことを弱く推奨する（エビデンスの強さD）とした。

　上記のように報告されたmFOLFOX，5-FU＋ロイコボリンをはじめとして，現在，切除不能進行・再発胃癌の一次治療に推奨あるいは条件付きで推奨されるレジメン（S-1＋シスプラチン，カペシタビン＋シスプラチン，S-1＋オキサリプラチン，カペシタビン＋オキサリプラチン，5-FU＋シスプラチン，5-FU＋ロイコボリン＋パクリタキセル，S-1，S-1＋ドセタキセル），またHer2陽性の場合はトラスツズマブ併用レジメンも選択肢として考慮可能である。

引用文献

CQ21 中枢神経転移のある胃癌症例に対して化学療法は推奨されるか？

解説

　本CQに対する推奨の作成を行ううえで，中枢神経転移を伴う進行・再発胃癌を対象として化学療法（全身化学療法ないし髄注化学療法）を行った場合の，生存期間・有害事象・QOL・中枢神経症状・コストをアウトカムとして設定した。

　重要臨床課題として“全身化学療法の適応”を設定し，MEDLINEで“Gastric cancer”，“Stomach neoplasms”，“Aged”，“Geriatric”，“Elder”，“Senile”，“Senescence”，“Peritoneal dissemination”，“metastasis”，“Ascites”，“Oral intake”，“Disseminated intravascular coagulation（DIC）”，“Bone marrow metastasis”，“Bone marrow carcinomatosis”，“Bone neoplasms”，“Central nervous system neoplasms”，“Brain metastasis”，“Cranial metastasis”，“Precision medicine”のキーワードで検索した。Cochrane Libraryも同様のキーワードで検索した。検索期間は2000年1月から2019年9月までとした。上記のキーワードにて577編（Cochrane Library216編，MEDLINE391編）が抽出された。これにハンドサーチ9編を加えた586編より，一次スクリーニングで99編，二次スクリーニングで25編の論文が抽出された。

　胃癌の中枢神経系への転移（転移性脳腫瘍や髄膜播種）は稀であるが予後不良である。他の癌種と同様に，これに伴う神経学的障害により全人的機能の悪化や，原発巣等の治療の中断を要することがあるため，他臓器転移とは異なる対応が必要である^［1］。

　一般的に，固形癌の中枢神経系転移に対する治療方針は，全身状態，症状，原発巣，治療歴などの患者背景に加えて，転移巣の数，大きさ，部位などを勘案し，手術療法，放射線療法，薬物療法を含む集学的治療として決定されている^［1］。特に，中枢神経系転移に伴う症状があるか，あるいは早期の症状出現が予測されるかという点と，原発巣および他臓器転移巣治療の切迫性，この2点を総合的に評価する必要がある。

　中枢神経症状がみられる場合，胃癌の薬物療法は局所制御の効果は低いため，手術や放射線療法が選択される。症状を伴う少数個の転移巣，大きな（3cm以上）転移巣に対してはまず手術が検討され，さらに術後の放射線治療の併用により局所再発が有意に抑制される^［2］。術後放射線治療としては全脳照射が広く行われてきたが，定位放射線照射（stereotactic radiosurgery, SRS）の併用でも局所再発率は有意に低くなることから^［3］，SRSも選択肢の一つと考えられる。一方，症状のない小さな（3cm以下）病巣，あるいは手術でのアプローチが困難な転移巣に対する治療としては，SRSが検討される。脳転移個数が5‒10個の場合でも2‒4個の場合と全生存期間に差がないことが報告されており^［4］，SRSは多発する脳転移にも適応となると考えられる。ただしSRSと全脳照射の併用ではOSの延長は得られず^［5］，ルーチンには勧められない。手術やSRSが適応とならないびまん性の転移性脳腫瘍や髄膜播種症例に対しては全脳照射（＋全脊髄照射）が検討される。胃癌の脳転移，髄膜播種巣に対する化学療法のエビデンスは十分ではなく延命効果は明らかではない。上記の局所療法を完遂した後に，その治療効果や経過を確認した上で，非中枢神経系病巣に対する全身化学療法を実施することは可能と考えられる。

　中枢神経系転移による症状がなく，原発巣や他臓器転移の治療を要する場合には，中枢神経系転移巣とそれ以外の両者の制御を期待して化学療法が行われることはあり得る。中枢神経系転移の頻度が比較的高い乳癌でも抗Her2療法が行われるが，抗体薬の脳内移行が低いことが懸念される一方で抗体薬の有効性を示す報告もある^［6,7］。また非小細胞肺癌の初回治療において，標準的治療であるシスプラチン＋ペメトレキセド療法の転移性脳腫瘍への効果が示唆されている^［8］。このように他癌種では，中枢神経系転移を有する場合も，切除不能・再発症例に対する標準的な全身化学療法が用いられることが多いと考えられる。

　胃癌脳転移のシステマティックレビューでは，全生存期間中央値は2.4カ月，予後因子として再帰的分割分析クラスⅡ（クラスⅠ：Karnofsky Performance Status（KPS）≧70％，65歳未満，原発巣が制御されている，脳転移のみ，のすべてを満たす；クラスⅡ：ⅠとⅢ以外；クラスⅢ：KPS＜70％），定位放射線治療および髄注化学療法が挙げられている。またHER2陽性胃癌は中枢神経再発の高リスク因子であり，中枢神経転移再発までの期間が短いことが報告されている^［9］。

　消化器癌の脳転移103例の後方視的解析では，化学療法群（50例）は非化学療法群（53例）と比較し，有意に生存期間が長く（生存期間中央値11.27カ月vs.1.90カ月），多変量解析の結果，再帰的分割分析クラス，化学療法，多臓器転移が独立した予後因子と報告されている^［10］。ただし化学療法のレジメンや胃癌症例の治療成績は明らかにされていない。

　胃癌を含む固形癌の脳転移に対する全身化学療法としては，Temozolomide＋Cisplatinの有用性を検討する臨床第Ⅱ相試験の結果が報告されているのみである。奏効率は28.1％，生存期間中央値は5.5カ月，無増悪生存期間中央値は2.9カ月と比較的良好であるが，胃癌は1例（3％）のみの登録であり標準的な治療レジメンではないため有効性は不明である^［11］。

　髄膜播種に対する全身化学療法として本邦より胃癌・腹膜播種・髄膜播種症例7例の後方視的解析の結果が報告されている。7例中1例にメソトレキセートによる髄注化学療法，1例に対し全身化学療法が施行され，全身化学療法を行った症例の生存期間は髄膜播種の診断後155日と長かった。ただし全身化学療法レジメンは不明である。そのほかイリノテカン＋5-FU^［12］，mFOLFOX6^［13］，ペムブロリズマブ^［14］を使用した胃癌・髄膜播種の症例報告がみられる。

　以上のように，中枢神経転移を伴う胃癌に対する化学療法に関しては，他癌種を含めた解析や少数例の後方視的研究の結果のみであり，特に効果が示唆される治療レジメンは報告されていない。治療関連死亡例の報告もあるため，十分な全身状態の評価を行ったうえで，切除不能進行・再発胃癌の標準的なレジメンを選択することが妥当と考えられる。

　髄膜播種に対する髄注化学療法については本邦からの報告が2報ある。1報は髄膜播種をきたした固形癌85症例（肺癌36例，乳癌33例，胃癌8例，その他8例）を対象に髄注化学療法を受けた31例と，BSC54例を対象に後方視的解析が行われている。メソトレキセート＋プレドニンを毎週髄注した化学療法群とBSC群（54例）の全生存期間中央値はそれぞれ144日と39日であり，有意に化学療法群で良好であった。全体の奏効率は52％と報告されているが，胃癌に関しては20％であった^［15］。もう1報は胃癌の髄膜播種12症例を対象とした後方視的研究であり，10例に髄注化学療法が施行されている（そのうち全脳照射が4例，全脳照射＋VPシャント術が3例）。神経学的症状の改善が髄注化学療法を受けた症例の60％で得られ，12例の全生存期間中央値が60日であったが，髄注化学療法を受けた10例に限ると90日であった^［16］。

　上記のように，介入研究が1報あるが胃癌は1例（3％）であり，対照群との比較はない。その他は少数例の症例集積研究もしくは症例報告であり，全体的なエビデンスは弱い。全生存期間および症状の改善効果も大きいとはいえないが，有害事象について重篤なものはなく，害が著しく大きいとは考えられない。症状を有する中枢神経転移症例においては化学療法の希望に患者間のばらつきが大きいと考えられ，中枢神経転移のある胃癌症例に対しては，全身状態良好な症例に限り化学療法を行うことを弱く推奨する（エビデンスの強さD）とした。また胃癌髄膜播種症例の生存期間や局所制御についての髄注化学療法の効果は明らかでない。使用薬剤が限られることを考慮すると胃癌に対する有効性が示されている全身化学療法を優先し，状況により髄注化学療法を選択することも可能と考えられる。

引用文献

CQ22 切除不能進行・再発胃癌に対してゲノム検査に基づいた個別化医療は推奨されるか？

解説

　本CQに対する推奨の作成を行ううえで，治療適応のある切除不能進行・再発胃癌を対象としてゲノム検査に基づく治療を行った場合の，ゲノム検査に依存しない治療に対する生存期間・有害事象・QOL・コストをアウトカムとして設定した。

　重要臨床課題として“全身化学療法の適応”を設定し，MEDLINEで“Gastric cancer”，“Stomach neoplasms”，“Aged”，“Geriatric”，“Elder”，“Senile”，“Senescence”，“Peritoneal dissemination”，“metastasis”，“Ascites”，“Oral intake”，“Disseminated intravascular coagulation（DIC）”，“Bone marrow metastasis”，“Bone marrow carcinomatosis”，“Bone neoplasms”，“Central nervous system neoplasms”，“Brain metastasis”，“Cranial metastasis”，“Precision medicine”のキーワードで検索した。Cochrane Library も同様のキーワードで検索した。検索期間は2000年1月から2019年9月までとした。上記のキーワードにて577編（Cochrane Library216編，MEDLINE391編）が抽出された。これにハンドサーチ1編を加えた578編より，一次スクリーニングで31編，二次スクリーニングで19編の論文が抽出された。

　「ゲノム検査の基づいた個別化医療」を，次世代シークエンサーによる一度に多数のがん関連遺伝子を調べることを可能にした，FoundationOne CDxがんゲノムプロファイルやOncoGuide^TMNCCオンコパネルシステムを代表とする「がん遺伝子パネル検査」を行って遺伝子異常を検出すること，さらに，遺伝子異常が検出された患者の一部においてアクショナブルな遺伝子異常に基づいた治療を行うこと，と定義する。ここでは，胃癌においてバイオマーカーとして確立しており，治療応用可能なHER2遺伝子増幅（HER2陽性胃癌）は取り扱わない。

　現時点で，治療歴を有する胃癌において，遺伝子パネル検査で同定された遺伝子異常に基づいて治療薬を選択する治療法と，従来の標準的化学療法を無作為化比較する形の試験は行われておらず，また，単アームの前向き臨床試験の報告も極めて少ない。

　韓国のサムスンメディカルセンターを中心とした多施設共同のマスタープロトコールとして，1レジメンの治療歴を有する切除不能胃癌に対して，ゲノムプロファイリングを行い予め指定した遺伝子異常（バイオマーカー）が同定された症例で，それぞれ遺伝子異常に基づいた薬物療法を行うアンブレラ型臨床試験が行われた。ゲノムプロファイリングは，ターゲットシークエンス，Nanostring，免疫染色，ctDNAの手法で検査が行われ，標的としてRAS，TP53，PIK3CA，MET，TSC2，RICTOR，MEK，MMR，EBV status，PD-L1，c-METの変異，増幅，発現などのアクショナブルな遺伝子異常を有する症例が治療対象となった。772例が登録され，指定したバイオマーカー陽性143症例のうち，参加同意のあった105例がアーム1‒10までのプラットフォーム試験へ割り当てられ，各アームで規定された治療を施行された。バイオマーカーが同定されなかった266例はタキサンベース，イリノテカンベースの標準治療を施行された。バイオマーカー陽性でプラットフォーム治療を受けた105例の群と，バイオマーカー陰性で従来の標準的な二次化学療法を受けた266例の群を比較したところ，全生存期間9.5カ月vs.6.9カ月（p＜0.001），無増悪生存期間5.7カ月vs.3.8カ月（p＜0.0001）とプラットフォーム治療を受けた群で有意に延長していた。以上から，直接比較ではないが，ゲノムプロファイリングで特定のバイオマーカーを検索したうえでプラットフォーム治療を施行することにより予後が延長する可能性が示唆された^［1］。中国からは，分子標的治療薬の化学療法薬への上乗せ効果，あるいは分子標的治療薬単剤とプラセボを比較しその効果を評価する，高齢者限定のメタアナリシスの解析結果が報告されている。2000～2015年までに論文発表された8つの第Ⅲ相試験と2つの第Ⅱ相試験，全1,759例が対象である。全生存期間のハザード比［HR］は0.88［95％信頼区間：0.79‒0.99］で，分子標的薬群が延長していたが，無増悪生存期間のHRは0.83［95％信頼区間：0.66‒1.06］で，有意差を認めなかった^［2］。本解析は高齢者に限定されている点，また当該の患者集団がゲノムプロファイリングを受けたわけではない点で，本臨床的疑問の推奨を考慮する上で問題が多く，留意が必要である。

　各種固形癌の希少遺伝子異常で保険承認・償還されている，MSI-HighやNTRK融合遺伝子陽性が「がん遺伝子パネル検査」で同定された場合，胃癌においても，MSI-Highであればペムブロリズマブ^［3］，NTRK融合遺伝子陽性であればエヌトレクチニブやラロトレクチニブの治療^［4,5］を考慮すべきである。ただし，胃癌におけるNTRK融合遺伝子陽性の頻度は不明で，わが国から世界で最初の1例が報告されている^［6］。

　いまだ，進行胃癌治療において，標準的に遺伝子パネル検査等を推奨するだけの十分なエビデンスはないものの，胃癌におけるゲノム医療の有用性を示唆する萌芽的な研究，前向き試験の結果が報告されつつある。最近では，ctDNA解析を行った複数の固形癌解析のうち，進行胃癌症例で特定の遺伝子異常に対する分子標的治療が有効であったとする報告もある^［7］。

　また，保険適用され実費ではないものの「がん遺伝子パネル検査」は56万円かかること，その他の未承認の検査法は自費で25～90万円前後の実費がかかる高額の検査法であること，さらに，遺伝子異常が検出されたとしても，適応外薬の臨床試験や治験あるいは患者申出療養等による治療につながる可能性がかなり低いこと（通常10％以下），以上を踏まえて意義やメリットを考慮する必要がある。さらに，検査の肉体的負担は皆無～軽度であるが，遺伝性疾患同定の可能性があることで精神的負担も起こり，そのため院内には遺伝カウンセリングをはじめとしたサポート体制の整備も必須である。上記の理由により必ずしも負担が軽微とはいえない部分もある。

　以上から，上記推奨が妥当であると判断した。

引用文献